Utilisation du séquençage de génome pour détecter des maladies génétiques rares soustendant la schizophrénie (Schiz-ome)

Contexte : Les troubles psychiatriques sont parmi les maladies les plus héritables en pathologie humaine. L’héritabilité est estimée à 80% dans la schizophrénie. Au cours des dernières années, des avancées scientifiques ont permis de mieux comprendre l’architecture génétique de ces troubles et certains résultats peuvent, dès à présent, être utilisés pour la prise en charge des patients. En effet, les variants rares sont retrouvés dans un nombre croissant de cas de schizophrénie : 5.6% des patients présenteraient un variant rare de type single-nucléotide variant et ce chiffre atteindrait 8.9% chez les patients résistants aux traitements usuels. Dans notre cohorte parisienne, près de 10% des patients étaient porteurs d’une micro-délétion ou micro-duplication connue comme pathogène. Ce taux élevé s’explique par un recrutement de patients avec schizophrénie et des anomalies du neurodéveloppement pour lesquels le risque d’être porteurs d’une délétion/duplication est plus élevé. La génétique se développe donc en psychiatrie, en particulier dans la schizophrénie, et l’indication Schizophrénie syndromique a été retenue dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025. Ainsi, il devient possible de prescrire un séquençage de génome et de rechercher en pratique clinique des variants rares chez les patients ayant une schizophrénie et certaines caractéristiques phénotypiques. Cependant aujourd’hui, les critères cliniques pour prescrire ces tests sont basés sur un consensus d’experts et il est nécessaire d’affiner les critères cliniques qui pourraient conduire à mieux détecter les maladies génétiques rares associées à la schizophrénie.
Objectifs : De nombreuses équipes françaises ont constituées des bio-banques contenant des échantillons de patients avec schizophrénie, liées à des bases de données cliniques bien renseignées. Ces équipes sont coordonnées par la Fondation de coopération scientifique FondaMental ou le GDR-Institut de Psychiatrie. Récemment, F-CRIN a labellisé un réseau national de recherche portant sur les troubles psychotiques, FPsyNet. Notre objectif est d’utiliser les bio-banques et les bases de données cliniques existantes dans ces réseaux pour déterminer le rendement diagnostic du séquençage de génome dans la schizophrénie, en fonction de plusieurs critères cliniques. Les objectifs secondaires viseront à identifier de nouveaux gènes associés à certaines formes de schizophrénie, à corréler les variants dans plusieurs voies biologiques (notamment l’immunité) avec les présentations cliniques et à tester l’acceptabilité de la psychiatrie génétique par les patients, les familles et les professionnels de santé.
Méthodes : La première étape consiste à faire l’inventaire des variables communes aux différentes bio-banques et de faire un recensement des échantillons existants avec l’aide d’un(e) Technicien(ne) d’Etudes Cliniques recruté(e) pour ce projet. Ensuite, nous sélectionnerons 400 échantillons de patients équitablement répartis suivant des critères cliniques (résistance ou non aux traitements, début précoce ou non, avec ou sans catatonie, avec ou sans trouble neurodéveloppemental associé, avec ou sans histoire familiale). Nous réaliserons un séquençage de génome au CNRGH pour ces patients et déterminerons les variants pathogènes à l’aide du pipeline bioinformatique développé par l’Institut Imagine (PolyPipeline). Ceci nous permettra d’estimer le taux de rendement diagnostique (% de patients porteurs d’un variant connu comme pathogène) pour chaque critère clinique. Nous espérons également identifier de nouveaux types de variants et de nouveaux gènes impliqués dans la schizophrénie. Des analyses spécifiques de voies biologiques (en particulier pour les gènes de l’immunité) permettront de faire des corrélations avec les présentations cliniques. Enfin, nous organiserons des réunions et diffuserons des questionnaires aux personnes concernées et aux professionnels de santé pour comprendre les attentes et élaborer des recommandations pratiques et éthiques face au séquençage de génome en psychiatrie.
Perspectives : Les critères permettant de maximiser le rendement du séquençage de génome seront retenus pour affiner l’algorithme permettant la sélection des patients dans le cadre du plan France Médecine Génomique 2025 pour les patients souffrant de schizophrénie. Les données générées seront rendues accessibles aux différents partenaires pour tester des hypothèses spécifiques. Enfin, les données pourront être incluses dans des consortia internationaux et dans des méga-analyses pour augmenter la puissance des études en cours (par exemple le consortium WGSPD ou le PGC). Nous espérons également permettre une amélioration des connaissances et des possibilités offertes par la génétique psychiatrique auprès des médecins, des patients et de leur famille. L’implication des personnes concernées et des prescripteurs permettra d’identifier les questionnements éthiques mais aussi les leviers et les barrières pour une large implémentation des avancées de la recherche en psychiatrie génétique en pratique clinique.