Rôle de l’homéostasie du cholestérol cérébral dans l’addiction et dans le phénomène de rechute

L’une des caractéristiques de l’addiction et l’un de ses aspects les plus troublants est le risque durable de rechute. Malheureusement, les thérapies efficaces contre l’addiction sont encore très limitées et la découverte de nouvelles stratégies pouvant aider les personnes souffrant de ce trouble dans leurs efforts d’abstinence est une réelle nécessité. L’objectif de ce projet est d’étudier si le métabolisme du cholestérol cérébral représente une cible thérapeutique potentielle pour prévenir les rechutes et traiter l’addiction.
Le cholestérol est le principal stérol du système nerveux central. Cependant, les mécanismes par lesquels le cholestérol contrôle le fonctionnement de ce dernier, et les conséquences du dysfonctionnement de ces mécanismes, restent à découvrir. Des évidences peu nombreuses mais convergentes suggèrent qu’une altération de l’homéostasie du cholestérol cérébral pourrait participer au phénomène d’addiction. En particulier, nous avons découvert que l’exposition à la cocaïne ou à l’alcool modifie l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie du cholestérol dans plusieurs structures cérébrales et qu’un traitement chronique par des statines, qui agissent principalement en diminuant la synthèse du cholestérol, pendant une abstinence réduit la recherche de cocaïne et de nicotine dans des modèles précliniques d’addiction. Ceci suggère que le cholestérol pourrait participer aux neuroadaptations persistantes qui sous-tendent les risques durables de rechute vers une addiction.
Les résultats préliminaires obtenus récemment par l’équipe 1 soutiennent l’hypothèse de travail de ce projet. En effet, nous avons montré que la surexpression de la CYP46A1, enzyme responsable de la dégradation du cholestérol cérébral, dans le striatum dorsal (DSt) pendant une période d’abstinence, réduit significativement la rechute.
Dans ce projet, nous voulons étendre et compléter cette découverte et étudier les mécanismes neurobiologiques responsables de ces effets bénéfiques de la CYP46A1. Le premier objectif est d’évaluer si nos résultats préliminaires obtenus avec la cocaïne peuvent être généralisés à d’autres drogues d’abus, telles que la nicotine, l’héroïne ou l’alcool. Le second objectif est de fournir des preuves directes que l’auto-administration de cocaïne modifie les niveaux de cholestérol et de ses métabolites dans le cerveau. Le troisième objectif est d’étudier si la manipulation de l’homéostasie du cholestérol dans le DSt pendant l’abstinence modifie durablement les changements morphologiques induits par l’auto-administration de cocaïne de manière spécifique dans certaines populations de neurones. Le quatrième objectif est d’étudier si la manipulation de l’homéostasie du cholestérol dans le DSt pendant une abstinence après auto-administration de cocaïne a des conséquences sur la plasticité synaptique dans le DSt. Le cinquième et dernier objectif est d’utiliser une approche de photométrie par fibres optiques, pour étudier si les effets bénéfiques du CYP46A1 sont associés à une diminution de la réactivité cérébrale aux signaux associés à la prise de drogue dans une situation de rechute.
Ce projet de recherche sera réalisé par un consortium constitué par l’équipe « Neurobiologie et Neuropharmacologie de l’Addiction » de l’Université de Poitiers (équipe 1) et l’équipe « Signalisation neuronale et régulation des gènes » de Neuroscience Paris Seine (équipe 2). Les compétences scientifiques présentes dans ce consortium sont très complémentaires et permettent d’étudier le rôle du cholestérol dans l’addiction à des niveaux allant des comportements, aux cellules et circuits et aux molécules.
Ce projet est innovant à plusieurs égards. Tout d’abord, il se concentre sur l’homéostasie du cholestérol comme nouveau mécanisme impliqué dans l’addiction. Deuxièmement, il se concentre sur le concept selon lequel le traitement de l’addiction nécessite des interventions qui facilitent la plasticité cérébrale. Troisièmement, il combine plusieurs niveaux d’analyse pour étudier les mécanismes neurobiologiques responsables des risques durables de rechute dans l’addiction.
Ce projet fournira des informations cruciales sur le rôle du cholestérol dans l’addiction, qui pourraient conduire à une meilleure gestion de ce trouble chez l’homme. À court terme, ces informations pourraient conduire à de nouvelles recherches sur les mécanismes génétiques et épigénétiques impliqués dans la vulnérabilité à l’addiction, en se concentrant sur les gènes impliqués dans l’homéostasie du cholestérol qui ont été largement ignorés jusqu’à présent. À plus long terme, nos recherches pourraient conduire au développement de meilleurs outils pharmacologiques (par exemple, de nouvelles statines pénétrant mieux dans le cerveau, des composés qui modulent l’activité des transporteurs de cholestérol ou des enzymes impliquées dans la dégradation du cholestérol) pour le traitement de l’addiction.