Evaluation des performances prédictives des épisignatures disponibles dans la littérature avant déploiement national de diagnostic post et pré-natal des troubles du neuro-développement

Contexte. En raison de l’hétérogénéité des troubles du neuro-développement (TND), le
processus de diagnostic est souvent fastidieux. Malgré des améliorations apportées par le
séquençage d’exomes et de génomes dans un cadre diagnostique, certains résultats restent
sans conclusion en raison de la difficulté d’interpréter les conséquences fonctionnelles d’une
grande partie des variants génétiques. La publication d’épisignatures comme biomarqueurs
efficaces de la pathogénicité de variants rares dans une liste de gènes liés à la régulation de
l’expression génétique a suscité beaucoup d’espoirs. Plus de 50 épisignatures sont maintenant
disponibles dans la littérature pour étayer la pathogénicité de variants dans plus de 60
syndromes. Pourtant, plusieurs problèmes empêchent cette performance académique d’être
appliquée de façon routinière dans un contexte clinique pour aider à réduire l’errance
diagnostique d’un certain nombre de patients atteints de troubles rares du développement. La
première est que les capacités de prédiction de la plupart de ces épisignatures n’ont, jusqu’à
présent, jamais été étudiées de manière indépendante, en particulier dans un contexte
prénatal. La seconde est que la littérature ne fournit que le support des épisignatures (quels
prédicteurs utiliser) et non l’algorithme d’apprentissage automatique qui fait la prédiction.
Objectifs. Notre objectif principal est de fournir au réseau français de laboratoires de
génétique des procédures librement partagées pour transposer les épisignatures disponibles
dans la littérature en une expertise qui bénéficie aux patients tout en respectant les exigences
de santé publique, dans un cadre post- et pré-natal, et de générer une base de données
nationale permettant l’implémentation future de cette ressource dans le cadre du soin.
Méthodes. La première étape consistera à réunir une biobanque d’échantillons résiduels de
TND grâce à une collaboration à l’échelle nationale. La deuxième étape consiste à mettre en
place et tester une plateforme de méthylation de l’ADN au CHU de Rouen dans le respect des
normes de santé publique. En analysant environ 1000 échantillons de notre biobanque sur
cette plateforme unique, nous générerons une base de données homogène de méthylation de
l’ADN qui servira de jeu de données de validation pour évaluer les performances diagnostiques
des épisignatures publiées, dans des contextes post et prénataux. L’interprétation de chaque
signature bénéficiera de collaborations à l’échelle nationale avec des centres experts.
Perspectives. D’un point de vue académique, nos données préliminaires montrent que les
performances de prédiction des épisignatures souffrent d’une forte hétérogénéité. Il est donc
crucial de fournir une évaluation indépendante des outils publiés (sensibilité, spécificité), de
les adapter puis valider leur utilisation à des fins diagnostiques. D’un point de vue clinique,
notre projet permettra d’améliorer les possibilités de diagnostic offertes aux patients atteints
de TND. D’ici la fin des 48 mois, nous espérons offrir un protocole et une plateforme de
diagnostic pour au moins 25 syndromes, avec des performances clairement étudiées ainsi
qu’une interprétation experte, dans des contextes post et, si possible, prénataux. Cette
stratégie augmentera le rendement diagnostique du séquençage de l’exome et du génome tel
qu’il est actuellement entrepris par les plateformes du plan France Médecine Génomique,
mettant fin aux impasses diagnostiques et offrant la possibilité d’un conseil génétique à une
partie des patients atteints de ces maladies rares.