Désescalade thérapeutique associée à l’utilisation des modulateurs de CFTR dans la mucoviscidose

Contexte : La mucoviscidose est une maladie génétique rare liée aux mutations du gène CFTR (CF transmembrane conductance regulator) codant pour une protéine transmembranaire (CFTR) exprimée au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales. Le pronostic de cette affection multi organique est essentiellement lié à l’atteinte respiratoire. Celui-ci s’est beaucoup amélioré depuis 20 ans avec la mise en place du dépistage néo-natal de la maladie en 2002, de l’organisation des soins dans un réseau de centres de référence, et des progrès des traitements symptomatiques, en particulier des traitements à visée respiratoire. Concomitamment, des avancées dans la connaissance du CFTR ont conduit au développement de molécules spécifiques de la mutation, appelées modulateurs de CFTR, qui restaurent l’expression et/ou la fonction de la protéine CFTR mutée. En moins de 10 ans, des améliorations cliniques très significatives ont été observées au cours des essais cliniques randomisés. Aujourd’hui, l’utilisation chez une grande majorité de malades devrait conduire à des changements phénotypiques importants et à une amélioration de la survie.
L’hypothèse de cette étude est qu’en vie réelle, l’introduction du lumacaftor/ivacaftor chez les enfants de plus de 6 ans homozygotes pour la mutation F508 ou de l’elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) chez les patients de plus de 12 ans ayant au moins une mutation F508 pourrait conduire à une réduction ou un arrêt concomitant des traitements symptomatiques à visée respiratoires recommandés dans la mucoviscidose (médicaments ou/et kinésithérapie respiratoire).
Objectifs : L’objectif principal est de mesurer la désescalade des thérapeutiques respiratoires (azithromycine, RhDNase, antibiotiques inhalés, sérum salé hypertonique inhalé et kinésithérapie respiratoire) et d’identifier les facteurs associés à cette désescalade dans les deux années suivant l’initiation du modulateur CFTR. Les objectifs secondaires sont de comparer sur deux ans les principaux critères cliniques pronostiques (fonction pulmonaire, exacerbations pulmonaires, mesures anthropométriques, transplantation pulmonaire et mortalité) en fonction du niveau de désescalade des co-thérapies respiratoires.
Méthodes : Disposant de bases de données nationales comprenant (i) les données du Registre Français de la mucoviscidose (ii) l’appariement avec deux cohortes de suivi en vie réelle des patients adultes sous ETI (cohorte KAFTRIO) et des patients pédiatriques sous lumacaftor/ivacaftor puis ETI (cohorte Modul-CF), (iii) l’appariement possible avec les données du système national des données de santé (SNDS), nous proposons une étude de cohorte nationale basée sur l’analyse rétrospective de ces données pour mesurer la désescalade thérapeutique, les facteurs associés et son impact, chez tous les patients français ayant initié un traitement par lumacaftor/ivacaftor depuis mars 2020, et par ETI depuis décembre 2019.
Perspectives : Les résultats de cette étude aideront à la prise de décision partagée entre les cliniciens et les patients. En effet, si en théorie des essais cliniques randomisés d’arrêt de traitement pourraient être proposés, ceux initiés au Royaume-Uni sont associés à une grande difficulté de recrutement des patients et des centres. L’optimisation de ces traitements complexes est un défi pour réduire la charge thérapeutique lourde des patients, pour garantir la sécurité des patients et les bénéfices observés au cours des essais thérapeutiques mais aussi pour des raisons économiques en raison du coût élevé des traitements. Notre modèle d’analyse sera utile pour évaluer plus avant l’impact des nouveaux médicaments sur les pratiques de traitement actuelles.