Des phénotypes aux cibles thérapeutiques dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë

Contexte : Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) représente un tableau de défaillance pulmonaire sévère et une cause majeure de décès, comme lors de la pandémie COVID-19. Aucun traitement spécifique du SDRA n’est actuellement disponible, et il est désormais reconnu que la réponse des patients aux thérapeutiques testées dans les essais cliniques peut énormément varier en fonction des processus biologiques impliqués, tels l’atteinte épithéliale alvéolaire, la dysfonction endothéliale ou le degré de réponse inflammatoire systémique. Les approches basées sur l’analyse de biomarqueurs pourraient aider à identifier des sous-groupes de patients (ou endotypes), définis par des mécanismes fonctionnels ou biologiques distincts. Toutefois, il n’existe actuellement aucun consensus sur les approches à privilégier pour prendre en compte cette hétérogénéité biologique des patients atteints de SDRA.
Objectifs : Les objectifs de ce projet sont : 1) d’identifier des endotypes sur la base de biomarqueurs des atteintes épithéliale, endothéliale et inflammatoire parmi les patients atteints de SDRA ; 2) d’utiliser ces endotypes, et leurs variations au cours du temps, pour mieux personnaliser les futurs essais cliniques basées sur des stratégies de stratification du risque (enrichissement pronostique) et de réponse thérapeutique (enrichissement prédictif).
Méthodes : Les concentrations plasmatiques d’un panel de biomarqueurs représentatifs des atteintes épithéliale (sRAGE), endothéliale (Angiopoïétine-2) et inflammatoire (IL-6, IL-8, sTNF-r1) au cours du SDRA seront mesurées à différents temps (J0, J1, J2, J4, J6, J14 ou sortie de réanimation) à partir d’une collection biologique constituée chez des patients avec SDRA inclus dans un essai randomisé contrôlé multicentrique comparant la sédation inhalée par sévoflurane à la sédation intraveineuse par propofol (pratique courante actuelle) (essai SESAR, identifiant ClinicalTrials.gov NCT04235608). L’identification d’endotypes de SDRA à partir de cette cohorte de 700 patients et la caractérisation de leurs cinétiques sous l’effet des deux stratégies testées dans SESAR (sédation inhalée vs. intraveineuse) permettront de simuler l’utilisation du panel de biomarqueurs comme outil d’enrichissement prédictif et/ou pronostique dans un futur essai clinique adaptatif avec approche Bayésienne.
Perspectives : Une meilleure connaissance des endotypes de SDRA et de leur cinétique, ainsi que la simulation d’un futur essai clinique adaptatif basé sur ces endotypes, permettront l’évaluation prospective d’interventions thérapeutiques plus personnalisées sur les mécanismes biologiques ou fonctionnels chez les patients atteints de SDRA. En particulier, les résultats de ce projet soutiendront l’intégration, dans ces essais de précision, de futurs tests de dosage des biomarqueurs d’intérêt “au lit du patient”. Une meilleure personnalisation des approches thérapeutiques du SDRA, si elle était associée à une amélioration du pronostic des patients, aurait des implications importantes à long terme sur le plan du patient, de l’économie et de la santé publique.