Vers l’identification de nouveaux traitements de la dépendance et des symptômes psychiatriques comorbides

L’addiction aux substances (SUD) est un trouble psychiatrique caractérisé par des comportements compulsifs de recherche/consommation de drogues malgré des conséquences négatives et un fort taux de rechute après l’abstinence. Les comorbidités entre SUD et troubles de l’humeur sont fréquentes car environ 50 % des personnes souffrant de l’un de ces troubles développent également l’autre. Cela conforte l’hypothèse selon laquelle les altérations cérébrales qui sous-tendent les SUD et d’autres troubles de l’humeur, tels que la dépression, pourraient partager des mécanismes partiellement communs. Des recommandations récentes soulignent en effet que les développements thérapeutiques futurs devraient se concentrer à la fois sur les SUD et les troubles de l’humeur comorbides, plutôt que de traiter chaque maladie indépendamment, ce qui reste peu efficace. A cet égard, le consortium a identifié un mécanisme, l’hétéromérisation (interaction physique directe) des récepteurs de la dopamine (DAR) et du glutamate NMDA (NMDAR), comme étant un mécanisme moléculaire commun à l’addiction et à la dépression, expliquant ainsi potentiellement la prévalence élevée de ces comorbidités.
Grâce à un soutien antérieur de l’IReSP, les partenaires 1 (P1), P2 et P3 ont développé une approche virale unique pour perturber les hétéromères DAR-NMDAR et ont ainsi montré leurs rôles clés au sein du striatum ventral dans les adaptations comportementales induites par la cocaïne chez la souris. Nous avons depuis étendu ces observations aux réponses induites par les opiacés. De plus, P1 & P2 ont établi, dans un modèle préclinique de dépression, que le stress chronique potentialise également l’hétéromérisation DAR-NMDAR dans le striatum ventral et que son l’inhibition locale exerce des effets antidépresseurs robustes.
Sur la base des études en cours et publiées par le consortium, ce projet va au-delà du financement IReSP précédent en visant à caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le ciblage de ces hétéromères diminue les symptômes associés à l’addiction et à la dépression. Nous évaluerons également l’impact de cette manipulation sur les addictions comportementales non pharmacologiques (exercice physique) et le traitement naturel de la récompense, grâce aux expertises uniques de P3 et P4. En outre, l’implication de P5, expert à l’interface chimie/neurobiologie, sera capitale pour renforcer la dimension translationnelle de nos résultats par l’identification de petites molécules qui seront testées dans des modèles précliniques d’addictions et de dépression après administration périphérique.
Nos objectifs sont donc triples :
– Objectif 1 : Caractériser les bases cellulaires et moléculaires des effets bénéfiques apportés par l’inhibition de l’hétéromérisation des DAR-NMDAR sur les symptômes addictifs et dépressifs.
– Objectif 2 : Étudier si le ciblage des hétéromères DAR-NMDAR dans le striatum ventral a un impact sur les dépendances comportementales non pharmacologiques et dans des conditions physiologiques.
– Objectif 3 : Identifier des inhibiteurs cliniquement pertinents des hétéromères DAR-NMDAR pour atténuer les symptômes de dépendance et de dépression.
Ce projet est fondé sur des résultats solides obtenus grâce à des collaborations établies entre tous les partenaires. Il repose sur la combinaison d’expertises de pointe dans l’étude du comportement, l’électrophysiologie, l’imagerie in vivo, la détection d’interactions protéine-protéine, la modélisation moléculaire in-silico et la chimie médicinale. Ce projet bénéficie aussi de l’expertise et des découvertes précédentes du consortium et permettra une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes par lesquels cibler les interactions DAR-NMDAR pourraient être une stratégie pertinente pour le traitement des SUD et de la dépression. Il permettra également d’accroître nos connaissances quant au rôle des complexes DAR-NMDAR dans les comportements compulsifs (exercice physique) et dans les conditions physiologiques. L’expertise unique fournie par chaque partenaire fait que ce projet multidisciplinaire et translationnel ne peut être réalisé que dans le cadre de la collaboration proposée. Les résultats escomptés auront une forte portée sociétale, du fait de l’impact important sur le bien-être psychologique et les systèmes de santé des addictions et troubles de l’humeur. Cela plaide en faveur d’une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires déclenchés par les drogues, ce qui est un aspect central de ce projet. De plus, la stratégie virale que nous avons développée et l’identification de petites molécules pour cibler ces hétéromères sont susceptibles d’avoir un impact pour de multiples pathologies psychiatriques liées à un déséquilibre des transmissions dopaminergique et glutamatergique. Ainsi, les retombées de ce projet vont potentiellement au-delà des addictions et auront un impact important pour la communauté scientifique et le grand public.