Tabac et santé mentale : impact de la nicotine en fonction de la transmission dopaminergique : une étude clinique et pré-clinique dans la schizophrénie (Schi-Do-Tab)

Résumé de soumission

Contexte

 

La schizophrénie (SZ) est un trouble mental sévère et fréquent, à l’origine de symptômes dits « psychotiques » et de troubles cognitifs chroniques impactant la qualité de vie des patients et de leur famille. Elle est d’origine multifactorielle (vulnérabilité génétique mais environnementale, interactions gène environnement).

Récemment la consommation de cannabis à l’adolescence a été identifiée comme pouvant être à l’origine des troubles chez certains sujets vulnérables. En revanche on a beaucoup moins exploré les liens possibles entre la consommation de tabac et la schizophrénie. Notre équipe a montré qu’en France la consommation de tabac est fréquente chez ces patients (prévalence de 55% versus 34% en population générale) et commence souvent avant le début des symptômes. D’autre part nous avons également montré le lien entre consommation de tabac et l’existence d’expériences psychotiques en population américaine. Ceci remet en cause l’hypothèse d’automédication des symptômes psychotiques et des troubles cognitifs par la consommation de tabac, et soulève la question d’interactions spécifiques entre la consommation de nicotine et les gènes des systèmes dopaminergiques et cholinergique nicotiniques, en particulier à l’adolescence, période de vulnérabilité sur le plan neurodéveloppemental. Le système de la dopamine (DA) est largement impliqué dans la schizophrénie et en constitue la première cible pharmacologique. Parmi les gènes de susceptibilité à la schizophrénie, le gène codant pour le récepteur DA D2 (DRD2) est l’un des marqueurs les plus étudiés de la susceptibilité à la schizophrénie.

 

Notre équipe a rapporté une forte association entre la schizophrénie et divers polymorphismes dans le locus DRD2/ANKK1. Le gène catecholamine-O-méthyl-transférase (COMT) code pour une enzyme qui dégrade DA. L’allèle valine est associé à une activité enzymatique plus élevée et un risque accru de SZ, en particulier en interaction avec l’abus de cannabis. Enfin, existe une forte corrélation entre le risque familial de schizophrénie et le risque familial de tabagisme, ce qui suggère que les changements génétiques qui sous-tendent le risque de fumer pourraient être communs à la vulnérabilité à la schizophrénie. Certains polymorphismes dans le gène du récepteur nicotinique CHRNA7 ont été associés à un risque accru de tabagisme chez les patients atteints de schizophrénie avec des résultats divergents et ont été associés à un déficit d’attention chez une population non clinique.

Au niveau neurobiologique, les systèmes endocannabinoïdes et nicotiniques peuvent jouer un rôle important dans la SZ, en tant que régulateurs de la neurotransmission glutamatergique et DA ainsi que cibles thérapeutiques potentielles. Comme toutes les drogues d’abus, les cannabinoïdes et la nicotine augmentent l’activité de neurones DA et la libération synaptique de DA dans le striatum. Ils modulent également la libération de DA et ACh (acetylcholine) dans les régions corticales.

 

 

Objectifs

 

Étudier (i) les interactions entre le système DA et la nicotine exogène dans un modèle pré-clinique murin (transgénique pour DAT) (ii) l’impact de la consommation de tabac sur le phénotype psychotique et clinique dans une cohorte nationale de patients SZ (iii) les interactions la consommation de tabac et plusieurs polymorphismes génétiques du système dopaminergiques et nicotiniques en population SZ. Hypothèse: la perturbation de l’équilibre entre les systèmes DA, nicotinique par une consommation de nicotine à l’adolescence pourrait être un mécanisme neurobiologique clé de l’émergence des troubles SZ.

 

 

Méthode

 

La caractérisation du modèle est comportementale (anxiété, mémoire, interactions sociales, locomotion, coordination motrice) mais également biochimique. Pour l’approche clinique, nous pouvons exploiter les données cliniques/cognitives/génétiques d’une cohorte nationale(fondation Fondamental).

 

 

Résultats attendus (santé publique)

 

La nicotine, consommée régulièrement à l’adolescence, peut interagir avec une vulnérabilité génétique (caractérisée par une hyperdopaminergie modérée) sur le neurodéveloppement et aboutir à des phénotypes altérés chez la souris (troubles cognitifs, troubles des interactions sociales, anxiété, modifications neurochimiques) et l’humain (profil neurocognitif et clinique en faveur d’une sous-entité phénotypique distincte). Ces phénotypes altérés sont potentiellement réversibles : cette hypothèse peut être testée avec une approche pharmacologique sur le modèle murin. Identifier un facteur de risque environnemental modifiable d’un trouble mental sévère peut permettre de proposer des stratégies de santé publique efficaces.

 

 

Perspectives

 

L’identification de la nicotine comme marqueur de la survenue et de l’évolution de la SZ peut permettre de proposer des stratégies de soins adaptés, envisager de nouvelles thérapeutiques et agir en amont avec une prévention primaire en termes de santé publique.

Equipes du projet

Coordonnateur : DUBERTRET Caroline

N° ORCID : 0000-0001-9785-5598

Structure administrative de rattachement : AP-HP

Laboratoire ou équipe : UMR 1266, équipe 1

N° RNSR : 200816530M


Autres équipes participantes :

Responsable 2 : TZAVARA Eleni
Integrative Neuroscience and Cognition Center (INCC), UMR 8002, CNRS


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