Rôle des interactions neuro-gliales dans l’addiction à la cocaïne (Astro&Co)

Contexte

Déterminer les processus neurobiologiques qui sous-tendent le comportement addictif est essentiel pour mieux comprendre et ainsi mieux lutter contre cette pathologie. Le traitement de l’information par le cortex préfrontal joue un rôle majeur dans les modulations du circuit de la récompense, dont la sur-activation induit les phénomènes d’addiction. Nous avons récemment montré qu’en régulant la dopamine du cortex préfrontal, les astrocytes jouent un rôle essentiel dans le traitement de l’information de cette région cérébrale. L’addiction à la cocaïne induit des dérégulations dopaminergiques importantes du cortex préfrontal conduisant à la mise en place de la persistance à consommer ainsi qu’à la rechute vers la prise du produit après une période d’abstinence.
Objectifs : Les objectifs du présent projet sont 1/ de déterminer si les astrocytes jouent un rôle dans la mise en place et/ou la rechute vers l’addiction à la cocaïne et 2/ d’identifier les voies astrogliales impliquées dans les modulations des niveaux préfrontaux de dopamine extracellulaire en situation physiologique ou sous cocaïne.

Hypothèses de recherche

Dans la mesure où les astrocytes forment un réseau extrêmement connecté via les jonctions communicantes leur permettant le partage cytoplasmique de petites molécules (<2KDa), notre hypothèse centrale propose que les astrocytes du CPF captent la dopamine libérée par transmission volumique au niveau des varicosités dopaminergiques et la redistribue de manière plus fine au sein du cortex préfrontal, y jouant ainsi un rôle dans la plasticité des réseaux synaptique qui encodent l’information. Ainsi, dans le contexte de prise de cocaïne, la forte redistribution de dopamine par les astrocytes pourrait jouer un rôle primordial dans le renforcement anormal de l’association entre certains indices environnementaux et la motivation à consommer.

Méthodes

Afin de tester cette hypothèse testerons dans le premier objectif si les astrocytes sont impliqués dans l’addiction à la cocaïne an utilisant des protocoles comportementaux d’auto- administration de cocaïne chez des souris invalidés pour des molécules astrocytaires clés des processus cellulaires testés (VMAT2 et Cx30). Dans le second objectif, nous évaluerons les processus astocytaires de recapture, redistribution, stockage et relargage de dopamine en utilisant des sondes de dopamine fluorescente chez les souris invalidées pour les protéines d’intérêts.

Perspectives

Cette étude pilote servira de fondation à une étude de plus grande envergure permettant de préciser comment les astrocytes du cortex préfrontal régulent les niveaux de dopamine et les conséquences de la prise de cocaïne sur un tel contrôle.

Impact en santé publique

La redistribution de dopamine par les astrocytes pouvant être à l’origine de la plasticité du cortex préfrontal sous-jacente à la mise en place du comportement addictif et à la rechute vers ce comportement, décrire les mécanismes permettant ce contrôle permettra d’identifier une nouvelle cible thérapeutique.