Mécanismes et expression des effets transgénérationels de l’exposition précoce aux 3 médicaments antiépileptiques les plus prescrits chez la femme enceinte (Lamotrigine, Pregabaline et Levetiracetam)

Le traitement de l’épilepsie par l’acide valproïque pendant la grossesse est clairement associé à des effets délétères sur le développement cérébral du fetus. Des recherches menées sur des modèles animaux ont identifié certains mécanismes potentiels, comme la voie Wnt et l’inhibition de la voie histone déacétylase (HDAC 3-4), suggérant des modifications épigénétiques. L’interférence avec ces voies moléculaires pourrait être impliquée dans l’expression de troubles neurodéveloppementaux, notamment par une altération pathologique des propriétés de la transmission GABAergique et une déstabilsation de l’équilibre entre excitation et inhibition au sein des réseaux neuronaux. Les effets sur la voie HDACs et d’autres voies moléculaires impliquées dans le développement soulève également la possibilité d’effets transgénérationnels, tels que démontré chez la souris dont l’exposition prénatale au VPA produit l’expression d’un phénotype autistique sur 3 générations. Dans un tel contexte, il est essentiel de déterminer la toxicité prénatale éventuelle des autres traitements anti-épileptiques que le VPA, qui sont prescrits pour le traitement de l’épilepsie chez la femme enceinte.
          L’objectif de notre projet est donc d’identifier les effets délétères et transgénérationnels potentiels des 3 drogues anti-épileptiques les plus prescrites durant la grossesse, Lamotrogine, Prégabaline and Lévétiracétam, considérant le VPA comme le traitement de référence pour les effets toxiques attendus. Plus spécifiquement, nos objectifs se déclinent de la façon suivante :
1. clarifier le phénotype comportemental (i.e. cognitif, moteur, émotionnel et social) d’animaux exposés durant la gestation à la Lamotrogine, à la Prégabaline, au Lévétiracétam ou au VPA. Cela sera l’objet du WP1, au moyen d’approches innovantes telles que les systèmes Intellicage et Phénotypix, associées à des méthodes d’analyse de pointe telles que des algorithmes d’apprentissage profond de type DeepLabCut.
2. examiner les dynamiques temporelles, la connectivité et la fonction synaptiques d’éléments clés des circuits neuronaux, au fil du développement cérébral, in vivo. C’est l’objet du WP2, au moyen d’approches sophistiquées d’électrophysiologie et d’imagerie fonctionnelle par ultra-sons (fUSI).
3. clarifier les mécanismes moléculaires responsables des effets de ces 4 molécules anti-épileptiques, par une évaluation systématique et approfondie des voies moléculaires et cellulaires affectées par la Lamotrogine, la Prégabaline, le Lévétiracétam et le VPA. C’est l’objet du WP3, par la mise en œuvre d’approches de type séquençage d’ARN global et sur cellules individuelles (Bulk et Single Cell RNAseq) ainsi qu’ATACseq, à partir de cellules neuronales et non-neuronales issues de diverses structures cérébrales, au cours du développement.
          En termes de retombées, notre travail devrait permettre de clarifier (i) dans quelle mesure le VPA et d’autres traitements anti-épileptiques sont susceptibles d’interférer avec des processus physiologiques critiques pour le développement du cerveau, au niveau moléculaire ou par la perturbation des interactions neuronales durant certaines périodes neurodéveloppementales critiques, et (ii) dans quelle mesure le VPA, ainsi que d’autres traitements anti-épileptiques couramment prescrits pendant la grossesse, sont susceptibles d’avoir des effets neurodéveloppementaux délétères pour le développement du fetus, voire pour sa descendance pourtant non exposée de façon directe. Ces travaux devraient donc apporter des éléments décisifs quant à la prescription de traitements anti-épileptiques pendant la grossesse, question d’intérêt clinique de première importance.