Impacts clinico-biologiques des systèmes électroniques de délivrance de nicotine sur la barrière broncho alvéolo capillaire et l’évolution de la bronchopneumopathie chronique obstructive (Séro-BPCO)

Résumé de soumission

Le tabagisme est connu pour induire des pathologies pulmonaires telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). De récentes études ont montré que l’exposition aux systèmes électroniques de délivrance de nicotine (ENDS) peut également provoquer une BPCO dont l’évolution dépend de la quantité de nicotine inhalée.

Par ailleurs, les ENDS peuvent contenir des arômes. Parmi ces arômes, on retrouve des formaldéhydes qui sont de potentiels toxiques provoquant des inflammations aigues des bronches et des bronchioles. Les mécanismes physiopathologiques de la BPCO, bien qu’identifiés comme étant une réponse inflammatoire chronique aboutissant à une dégradation, des réparations incomplètes puis une destruction du tissu pulmonaire, se traduit par un emphysème et une fibrose des alvéoles respiratoires.

Un lien entre la BPCO et la concentration plasmatique de 5-HT a été mis en évidence dans la BPCO d’origine tabagique. Il a été démontré que cette augmentation de 5-HT est concomitante à une augmentation du stress oxydant pulmonaire. Mais trop peu d’études existent pour connaitre les mécanismes physiopathologiques de la 5-HT dans la BPCO même si les concentrations plasmatiques de 5-HT sont corrélées à une évolution négative de la BPCO.

Par ailleurs, la sérotonine est connue comme jouant un rôle dans l’inflammation de l’intestin et de nombreux récepteurs 5-HT ont été identifiés sur des cellules impliquées dans des processus immunitaires. Ainsi bien qu’impliquée dans la BPCO, aucune donnée n’existe sur son rôle physiopathologique précis ni si elle pourrait être utilisée comme marqueur prédictif de l’évolution de la maladie. Dans cette étude, nous proposons d’utiliser plusieurs modèles cellulaires en 2D et 3D et un modèle animal de BPCO induite après exposition aux ENDS. Nous identifierons dans ces modèles les dommages cellulaires induits par les ENDS en fonction de la composition de leur cartouche en PG/VG (proportion), en nicotine, en acides et en arômes.

 

Nos objectifs sont de démontrer que :

(1) Les ENDS induisent dans les modèles cellulaires une augmentation du stress oxydant, de l’apoptose cellulaire et la production de facteurs de l’inflammation. Ces augmentations sont corrélées à la concentration de nicotine administrée, à la présence d’acides et/ou d’arôme dans la cartouche testée.

(2) Après exposition des modèles 3D contenant des plaquettes, il y a activation plaquettaire et libération de 5-HT dans le milieu cellulaire. L’activation des macrophages est aussi observée. Ces réactions sont corrélées à la concentration de nicotine administrée et à la présence d’acides et/ou d’arôme. L’activation des macrophages peut être reversée par la présence d’agonistes des récepteurs 5-HT2BR ou 5-HT7R.

(3) L’exposition aux ENDS augmente la perméabilité de la barrière broncho alvéolo capillaire (BACB) et facilite le passage de nicotine à travers cette barrière.

 

Pour ce qui concerne le modèle animal de BPCO induite par l’exposition aux ENDS, nous souhaitons démontrer (4) qu’après 4 mois d’exposition, les ENDS induisent les symptômes de la BPCO dont la gravité est proportionnelle à la concentration de nicotine administrée, à la présence d’acides et/ou d’arôme. Les souris exposées au tabac développeront une BPCO plus avancée.

(5) La gravité de la BPCO est corrélée à la concentration de 5-HT.

(6) L’exposition de la souris aux ENDS modifie la perméabilité de la BACB selon la concentration en nicotine, acides et arômes, ce qui se traduit par une modification de la biodisponibilité de la nicotine.

(7) L’exposition de la souris aux ENDS active les plaquettes ainsi que les macrophages. Ces cellules activées sont à l’origine d’une augmentation du stress oxydant et de la synthèse de facteurs inflammatoires présents dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire. D’un point de vue histologique les souris développent une inflammation et un emphysème pulmonaire proportionnel à la concentration administrée en nicotine et à la présence d’arômes.

 

Ces résultats auront un impact important en santé publique et vont permettre de prendre des décisions en termes de contrôles et de réglementations. En effet, la validation d’un cellulaire modèle en 3D permettra de réaliser facilement des tests toxicologiques contrairement à l’utilisation de modèles animaux plus compliqués à mettre en œuvre. Les résultats obtenus permettront de trancher sur l’existence d’un risque de BPCO du aux ENDS et quelles sont les conditions aggravantes du risque. De plus, notre modèle nous permettra de développer de nouvelles hypothèses sur la physiopathologie de la BPCO et d’étudier le rôle joué par la sérotonine. Cela nous permettra par exemple de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des agonistes de la sérotonine empêchant l’activation des macrophages et ralentissant de ce fait l’évolution de la maladie. Par ailleurs, la concentration plasmatique de sérotonine pourrai être validé comme marqueur diagnostic et/ou pronostic de la BPCO lors d’un essai clinique.

Synthèse finale du projet

Equipes du projet

Coordonnateur : KEMMEL Véronique

N° ORCID : 0000-0003-4680-4293

Structure administrative de rattachement : Université de Strasbourg, Faculté de médecine

Laboratoire ou équipe : Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire - EA 7296

N° RNSR : 201320499E

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