Contribution physiopathologique de polymorphisme du récepteur nicotinique humain au cours de la bronchopneumopathie chronique obstructive et de ses exacerbations (PINACRAECOPD)

Résumé de soumission

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) demeure une cause majeure de mortalité et de morbidité en France et dans le monde puisqu’elle sera bientôt la 3ème cause de mortalité en 2030, selon l’OMS. Le tabagisme est la première cause de BPCO. Il s’agit d’une pathologie inflammatoire caractérisée par une altération lente, progressive et irréversible de la respiration. L’exposition à la fumée de cigarette (CS) entraine une inflammation et une altération de la réponse immune responsable à long terme de modifications structurelles alvéolaire et bronchique appelées remodelage. Ce processus favorise les infections respiratoires responsables d’épisodes d’exacerbations (AE-COPD) et de progression de la maladie. Parmi les haplotypes humains comportant des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) associés au tabagisme et à la BPCO, les variants présents dans les gènes CHRNA5/A3/B4 sur le chromosome 15q24/25 (codant pour les sous-unités α5, α3 et β4) sont parmi les plus fréquents et notamment l’α5SNP rs16969968. Les nAChR sont des récepteurs pentamériques constituant des canaux ioniques dépendant du ligand, la nicotine, un constituant essentiel de la CS. Ces récepteurs présents sur les neurones contrôlent la libération de neurotransmetteurs. Ils sont également exprimés sur les cellules immunes et épithéliales où ils modulent la plasticité de ces cellules et l’inflammation.

Des données récentes obtenues dans le cadre d’une collaboration entre les 3 partenaires de ce projet montrent que les souris humanisées exprimant l’α5SNP présentent spontanément un remodelage épithélial pulmonaire avec une hyperplasie des cellules caliciformes et un début d’emphysème. De plus, l’exposition à un stress oxydant aigu amplifie fortement à la fois l’inflammation et le remodelage pulmonaire conduisant à une altération de la fonction respiratoire par rapport aux souris contrôles.

Nous avons aussi développé des modèles cellulaires chez le rat et l’homme de cellules épithéliales exprimant α5SNP qui ont permis d’étudier la signalisation des nAChR et de débuter la sélection de molécules capables de moduler spécifiquement la signalisation du nAChR comportant l’α5SNP. Ainsi nous supposons que l’α5SNP pourrait directement contribuer au développement de la BPCO en sensibilisant le poumon à la fumée de cigarette et en altérant la réponse immune et la plasticité épithéliale.

 

Le but de ce projet est 1) de montrer que l’α5SNPest impliqué dans le développement et la progression de la BPCO (au cours d’exacerbation induite par une infection bactérienne) et 2) de proposer comme solution thérapeutique personnalisée, la modulation de la signalisation des nAChR comportant l’α5SNP.

 

Pour démontrer cela, nous analyserons :

WP1. L’association entre l’expression de l’α5SNP et le phénotype clinique des patients mais aussi de fumeurs non BPCO,

WP2. Le mécanisme physiopathologique par lequel l’α5SNP participe à la BPCO,

WP3. La signalisation induite par la CS sur le nAChR comportant l’α5SNP et sa modulation par des molécules à visée thérapeutique.

 

Dans le WP1, nous évaluerons l’association entre l’expression d’α5SNP et les caractéristiques cliniques et fonctionnelles de la maladie, ainsi que des lésions tissulaires et de la réponse immunitaire et inflammatoire. La même analyse sera réalisée en tenant compte à la fois du caractère BPCO et du tabagisme.

Pour le WP2, nous définirons le mécanisme d’action de l’α5SNP dans le cadre de la BPCO et des exacerbations d’origine bactérienne en utilisant les modèles murins et cellulaires développés par les partenaires. Pour cela, nous nous focaliserons sur l’impact sur les cellules présentatrices d’antigènes et épithéliales qui jouent un rôle clé dans le développement de cette pathologie. Ces données seront confortées par l’analyse de l’impact de l’α5SNP sur la réponse cellulaire des patients BPCO. Au cours du WP3, l’effet de l’α5SNP sur la signalisation cellulaire induite par la CS sera évalué à l’aide de nos modèles cellulaires rat et homme. De plus, ces modèles serviront à identifier des nouvelles molécules capables spécifiquement de restaurer une signalisation normale des nAChR comportant l’α5SNP. Ces candidats médicaments seront ensuite évalués dans nos modèles cellulaires et dans le modèle murin de BPCO. Ces données permettront de préciser le rôle des interactions gène/environnement dans le développement de la BPCO et pourraient permettre d’identifier l’expression d’α5SNP comme marqueur de pronostic et de sévérité associé à certains phénotypes précoces ou sévères de BPCO. De plus, l’identification des mécanismes physiopathologiques conduisant à la BPCO et à ses exacerbations chez les patients porteurs de l’α5SNP et le criblage moléculaire ciblant ce récepteur pourraient conduire à la découverte de drogues permettant de restaurer une fonction normale des nAChR, de proposer à terme une thérapeutique personnalisée, et un meilleur suivi des patients BPCO et des fumeurs porteurs de l’α5SNP.

Equipes du projet

Coordonnateur : GOSSET Philippe

N° ORCID : 0000-0002-4043-6429

Structure administrative de rattachement : INSERM

Laboratoire ou équipe : LI3- Team 12 – CIIL, INSERM U1019 – CNRS UMR8204

N° RNSR : 201019101Y


Autres équipes participantes :

Responsable 2 : MASKOS Uwe
Institut Pasteur Paris


Responsable 3 : DESLEE Gaëtan
CHU Reims


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