Biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer dans le Syndrome de Korsakoff

Le syndrome de Korsakoff (SK) est un syndrome amnésique permanent mais non dégénératif qui résulte d’une carence en thiamine et se développe le plus fréquemment chez des personnes ayant un trouble de l’usage d’alcool. Les personnes atteintes de cette pathologie présentent des troubles sévères de la mémoire épisodique, potentiellement accompagnés d’autres troubles cognitifs, moteurs et neuropsychiatriques. En France, cette pathologie est mal connue, les patients SK sont peu considérés voire stigmatisés, et leur parcours de soin du diagnostic à la proposition d’un lieu de vie adapté est extrêmement chaotique. Développer de nouveaux programmes de recherche sur le SK est donc crucial à la fois pour améliorer notre compréhension de la physiopathologie de cette pathologie et pour favoriser la prévention, le diagnostic et la prise en charge des patients.
La question du diagnostic est en effet centrale puisque le diagnostic différentiel avec la maladie d’Alzheimer (MA) est parfois compliqué, d’autant plus chez un individu ayant des consommations importantes d’alcool. Un suivi longitudinal, qui permet de distinguer les atteintes persistantes mais non dégénératives du SK de la dégradation progressive observée dans la MA est nécessaire mais difficile en pratique clinique. Pourtant, le devenir et les besoins des patients SK et MA sont très différents. Une meilleure compréhension de leurs similarités et spécificités d’un point de vue physiopathologique est donc capitale. 
Les rares études ayant comparé les atteintes cognitives et cérébrales des patients présentant un SK et une MA montrent des similarités qui pourraient expliquer pourquoi le trouble de l’usage d’alcool, et a fortiori le SK, sont d’important facteurs de risque de maladie neurodégénérative. Quelques études, dont une de notre équipe, ont par exemple comparé leurs profils d’atteintes cérébrales anatomiques. Une perte de substance grise cérébrale de même ampleur dans le SK et la MA a été retrouvée dans l’hippocampe, les noyaux thalamiques antérieurs et le cortex cingulaire. Toutefois, ces études n’ont mis en évidence que des points communs dans la description des déficits cognitifs et des atteintes cérébrales anatomiques. Il reste difficile d’inférer sur de potentiels mécanismes physiopathologiques communs.
Dans cette perspective, l’exploration des biomarqueurs de la MA chez les patients atteints du SK semble prometteuse. Les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires issues de l’hyperphosphorylation de la protéine tau sont deux éléments clés de la pathologie de la MA qui sont impactés par l’alcool et la carence en thiamine. De nouvelles mesures sanguines, moins invasives que par ponction lombaire, permettent désormais d’investiguer différents biomarqueurs (e.g., phospho-tau). De plus, des mesures cérébrales obtenues par Tomographie par Emissions de Position (TEP) permettent également d’identifier la présence de ces biomarqueurs in vivo, de les quantifier et d’en préciser la distribution cérébrale. Toutefois, ces travaux sont encore très rares dans le champ des démences et aucun n’a été mené dans le SK.
L’objectif de ce projet de recherche est donc d’examiner les biomarqueurs cérébraux et sanguins de la MA chez des patients SK. Nous comparerons les patients atteints de SK, de MA et des sujets contrôles sur :
-les dépôts de protéine tau mesurés par imagerie TEP (objectif 1) ;
-les taux sanguins de biomarqueurs de la MA (objectif 2) ;
-les patterns d’atteintes cognitives et motrices (objectif 3).
Enfin, nous explorerons, chez les patients SK, les liens entre les biomarqueurs sanguins et cérébraux de la MA, les atteintes cognitives et motrices mesurées par le bilan neuropsychologique et de la condition physique, et les altérations cérébrales structurales et fonctionnelles mesurées grâce à l’examen IRM (objectif 4).
L’examen neuropsychologique évaluera tous les domaines cognitifs décrits par le DSM-5 (fonctions perceptives et motrices, langage, apprentissage et mémoire, cognition sociale, attention et fonctions exécutives) et les confabulations. Nous mènerons également une évaluation des habilités des membres supérieurs et inférieurs. L’imagerie cérébrale consistera en une acquisition anatomique comprenant des séquences ciblant l’hippocampe et le thalamus (IRM), ainsi qu’une mesure de la connectivité fonctionnelle (IRMf) et structurale (DTI), et de la perfusion (ASL). Une tomographie par émission de positons (TEP) permettra de mesurer les dépôts de tau ([18F]-RO-6958948).
Les équipes travaillant sur le SK sont extrêmement rares sur la scène internationale, d’autant plus lorsqu’il s’agit de combiner des mesures comportementales fines, des techniques innovantes en biologie et en imagerie cérébrale. Ces travaux mettront en lumière la spécificité des atteintes dans cette pathologie mais aussi les capacités préservées et permettront d’envisager des parcours de soin dédiés, des centres experts dans le diagnostic au lieu de vie adapté.