Rôle du système endocannabinoide dans un model d’addiction à la nourriture

L’addiction à la nourriture est un désordre comportemental caractérisé par une motivation excessive et des difficultés à s’abstenir de rechercher et de consommer de la nourriture, malgré les conséquences négatives qui en découlent. Bien que l’addiction à la nourriture ne soit pas considérée comme un trouble psychiatrique en soi, des études cliniques ont montré qu’elle est fortement associée à l’obésité, à la boulimie et à l’hyperphagie boulimique (“binge eating”). Comprendre les mécanismes cérébraux sous-jacents à l’addiction à la nourriture pourrait fournir des informations critiques pour concevoir des thérapies plus efficaces pour les personnes souffrant de ces troubles.
L’équipe 1 a récemment développé une nouvelle procédure de punition employant des chocs électriques d’intensité croissante (Progressive Shock Strength : PSS) qui permet de modéliser chez le rat la difficulté à contrôler le comportement de recherche et de consommation de la nourriture. Dans le PSS, chaque individu détermine l’intensité maximale de la punition qu’il est prêt à tolérer pour obtenir des récompenses alimentaires, dénommé « point de rupture » du PSS. Nous avons montré que ce point de rupture est sensible à la manipulation des niveaux de faim et de la motivation. Le PSS présente plusieurs avantages par rapport à d’autres procédures de punition : 1) il fournit une mesure continue plutôt que dichotomique d’un comportement clé de l’addiction, 2) il est conforme aux normes éthiques de la recherche animale et surtout, 3) il mime les procédures utilisées chez les humains pour étudier la résistance à la punition, permettant une translation plus facile des résultats précliniques en contexte clinique. Il est important de noter que la résistance à la punition dans le PSS est un trait stable qui permet d’identifier les animaux résistants aux chocs, vulnérables à l’addiction à la nourriture, et les animaux sensibles aux chocs, résilients à l’addiction à la nourriture.
Dans ce projet, nous proposons d’utiliser la procédure PSS pour étudier les mécanismes cérébraux sous-jacents à l’addiction à la nourriture. Nous nous concentrerons sur le cortex insulaire antérieur (CIa) et le striatum dorsal (SD) car ces deux régions sont impliquées dans la punition chez les humains et n’ont pas encore été étudiées dans ce contexte chez les rongeurs. Au niveau moléculaire, notre attention se portera sur le système cannabinoïde endogène car des données convergentes suggèrent son implication dans l’addiction à la nourriture.
Notre hypothèse de travail, soutenue par des résultats préliminaires obtenus par l’équipe 1, est que la dysrégulation du système endocannabinoïde endogène dans des zones cérébrales spécifiques, à savoir le CIa et le SD, est responsable des différences de résistance à la punition et que la manipulation de ce système dans ces régions pourrait permettre aux individus de retrouver le contrôle de leur comportement.
Les objectifs spécifiques de notre étude sont les suivants :
* Étudier les changements moléculaires dans le système cannabinoïde endogène (SEE) associés à la résistance à la punition.
* Étudier l’activité du SEE dans le PSS en fonction de la résistance à la punition.
* Développer des outils moléculaires pour manipuler le SEE in vivo.
* Testez les effets des manipulations du SEE sur la résistance à la punition.
Nous combinerons la procédure PSS avec des approches de pointe en neurosciences telles que la photométrie de fibres pour mesurer la libération d’endocannabinoïdes et des approches virales pour manipuler les niveaux de récepteurs cannabinoïdes dans le CIa et le SD. Cela permettra 1) de décrire les différences dans l’activité du SEE associée à la résistance à la punition, et 2) de tester l’implication causale de ce système dans ce comportement maladaptatif vis-à-vis de la nourriture.
Pour mener à bien ce projet, nous avons créé un consortium combinant l’expertise complémentaire de deux équipes de l’Inserm. Les chercheurs de l’équipe 1 possèdent une expertise étendue dans les modèles animaux d’addiction, des aspects comportementaux aux aspects neurobiologiques. Cette équipe a récemment développé le modèle de punition qui est au cœur de ce projet. L’équipe 2 est l’un des leaders mondiaux dans l’étude du rôle du système cannabinoïde endogène et notamment des récepteurs CB1 dans les conditions physiologiques et pathologiques.
Ce projet fournira de nouvelles perspectives sur les mécanismes sous-jacents au comportement maladaptatif lié à l’alimentation, ce qui pourrait aider à développer de nouvelles approches thérapeutiques pour la prise en charge de l’addiction à la nourriture chez l’Homme.