Rôle de la nicotine dans la vapeur d’e-liquides sur le remodelage de la barrière alvéolo capillaire aboutissant à la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)

Contexte
La cigarette classique est à l’origine de plus de 5 millions de morts annuellement, et la nicotine est l’élément addictif qui entretient l’acte de fumer. Si les mécanismes d’addiction à la nicotine sont bien décrits, l’action de la nicotine sur d’autres organes restent encore largement à explorer. Ainsi, le tabagisme est impliqué sans contestation dans la BPCO, alors que très peu de données existent sur les liens entre la nicotine et la BPCO et/ou entre les vapeurs d’EC contenant ou non des arômes et la BPCO.
Dans la population générale et surtout chez les jeunes, la cigarette électronique (EC) est considérée comme peu addictive lorsque l’e-liquide contient de la nicotine et beaucoup moins toxique que le tabac. Certains pensent même que les e-liquides ne contenant pas de nicotines sont sans effets sur l’organisme alors que les professionnels de santé restent vigilants sur le risque de développer des pathologies pulmonaires chroniques, comme la BPCO, du fait de l’utilisation massive et prolongée d’EC.
La physiopathologie de la BPCO, passe par une destruction progressive de la barrière alvéolo capillaire (ACB) en raison de l’instauration d’un environnement chroniquement sujet au stress oxydant, à la réponse inflammatoire et à la mort cellulaire. L’ACB chroniquement agressée va progressivement se remodeler, perdre ses fonctions de barrière, facilitant le passage aux éléments infectieux ou toxiques.
Hypothèse
Notre hypothèse est que la nicotine entrainée dans la vapeur d’e-liquide jouent un rôle non négligeable dans l’instauration d’un stress au niveau de l’ACB et peut concourir à l’installation de la BPCO. La nicotine est une molécule induisant un certain nombre de processus cellulaires, comme le stress oxydatif, le stress de l’endothélium réticulaire, des modifications du métabolisme de la mitochondrie, le tout déstabilisant le réseau mitochondrial et l’homéostasie cellulaire. En conséquence, une autophagie cellulaire importante, la rupture de l’ACB, et une inflammation chronique apparaissent comme dans la physiopathologie de la BPCO.
Par ailleurs, nous émettons l’hypothèse que l’exposition à la vapeur d’EC ayant des formulations de complexité croissante, PG/VG ; PG/VG + nicotine ; PG/VG + nicotine + arômes en variant les dosages de nicotine et les arômes, modifie significativement la réponse cellulaire.
 
Objectif principal
Notre objectif principal est de démontrer l’influence respective de la nicotine et de ses véhicules sur la barrière alvéolo capillaire, comme l’initiation d’un stress oxydant et/ou du réticulum endoplasmique, d’une modification du réseau mitochondrial et du processus inflammatoire aboutissant au développement de la BPCO.
 
Méthodes
Nous avons développé un modèle cellulaire en 3 dimensions de l’ACB, composé de cellules épithéliales alvéolaires, endothéliales et de macrophages. Chacune de ces lignées, séparément ou en co-culture seront exposées à la nicotine seule et/ou à la vapeur de e-liquides contenant des arômes (menthol, fruits rouges ou tabac blond).
Les réponses cellulaires, seront mesurées par des méthodes de RT-qPCR, Western Blot, Immunofluorescence des traceurs fluorescents ou l’étude de la chaine respiratoire mitochondriale. Nous étudierons la présence d’une signalisation cellulaire spécifique du récepteur nicotinique, d’un stress oxydant, et du réticulum endoplasmique, du métabolisme mitochondrial, de processus autophagique, de la sécrétion de marqueurs inflammatoires, et d’une rupture de l’ACB.
Résultats et perspectives attendus
Nous pensons que la nicotine est un acteur du remodelage du tissu alvéolaire pulmonaire, par l’intermédiaire des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAchR) et de manière dose-dépendante. Chaque type cellulaire développera des signaux intracellulaires qui lui sont propres mais initiés par un influx calcique nAchR-dépendant (α7).
Les conséquences de cette signalisation cellulaire seront le développement de processus autophagiques induits par le stress oxydatif et du réticulum endoplasmique, d’une déstabilisation du réseau mitochondrial, d’une sécrétion de médiateurs inflammatoires et une dysfonction de l’ACB qui facilitera le passage d’éléments externes à travers la barrière et leur diffusion à d’autres organes.
En parallèle, nous testerons l’effet des vapeurs d’EC contenant des arômes sur l’ACB (pour la même dose de nicotine). Nous pensons que les vapeurs d’EC produiront des réactions cellulaires plus importantes en présence de nicotine et/ou d’arômes, qu’un e-liquide contenant du PG/VG (50/50 et 76/24) utilisé comme véhicule de base.
Les résultats obtenus auront un impact significatif en santé publique, car notre étude fournira des données supplémentaires sur la physiopathologique de la BPCO, sur le rôle de la nicotine mais aussi des e-liquides contenant des arômes et fournira des arguments aux décideurs politiques pour intensifier la lutte contre la dépendance à la nicotine sous toutes ses formes.