Mécanismes neuronaux et comportementaux sous-jacents aux déficits préfrontaux lors de la première exposition au cannabis synthétique à l’adolescence.

L’initiation à la consommation de drogues, en particulier la première rencontre avec une substance aux propriétés dites « récompensantes », a un impact significatif sur le façonnement des comportements ultérieurs. En effet une exposition unique à une substance peut entraîner des effets durables sur le système nerveux central qui dépassent l’expérience immédiate de la drogue.
Ce constat est particulièrement manifeste lors de l’initiation à la consommation de cannabis, car les propriétés psychoactives de la plante induisent une diversité de changements biochimiques, neuronaux et synaptiques. Une augmentation notable de l’utilisation récréative de nouvelles substances psychoactives, y compris les cannabinoïdes synthétiques (CS), est observée en particulier chez les jeunes hommes, ce qui pose un problème croissant de santé publique. L’exposition des adolescents aux drogues, y compris les cannabinoïdes, a des effets néfastes sur le cortex préfrontal (CPF), une région cérébrale cruciale impliquée dans les fonctions cognitives et comportementales, où la Reelin, une protéine de la matrice extracellulaire joue un rôle organisationnel capital. Les voies moléculaires, ainsi que les conséquences fonctionnelles et comportementales de l’initiation à la consommation de cannabis chez les adolescents, en particulier en ce qui concerne les CS, restent inconnues. Nos recherches préliminaires non publiées ont révélé que les CS réduisent les niveaux de Reelin dans le CPF, entraînant des déficits synaptiques persistant jusqu’à 4 jours après l’exposition.
Dans l’étude proposée, nous utiliserons des souris et adopterons une approche multidisciplinaire pour étudier comment l’initiation à la consommation de CS chez les adolescents, en référence à la toute première exposition à la drogue, affecte les circuits du CPF et le comportement chez les souris adolescentes mâles et femelles. De plus, nous explorerons les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces effets et leurs conséquences à l’âge adulte. Sur la base de données préliminaires étendues, nos objectifs de recherche sont les suivants : 1) comparer deux cannabinoïdes synthétiques différents et déterminer la dose minimale qui affecte le CPF adolescent, 2) évaluer les conséquences neuronales de cette première exposition sur les synapses excitatrices et inhibitrices dans le CPF, 3) établir le profil moléculaire des neurones du CPF exprimant la Reelin et le récepteur des cannabinoïdes 1 (CB1R), 4) déterminer les mécanismes moléculaires spécifiques par lesquels les CB1R réduisent les niveaux de Reelin, et 5) identifier les conséquences comportementales, fonctionnelles et moléculaires de l’exposition aux CS à l’âge adulte chez les souris mâles et femelles.
Pour reproduire l’exposition humaine à des cannabinoïdes synthétiques chez les adolescents, nous utiliserons des souris adolescentes des deux sexes comme modèle. Nous inclurons aussi des souris adultes pour évaluer les conséquences au stade adulte d’une exposition aux CS pendant l’adolescence. Nous utiliserons des techniques telles que l’immunohistochimie et les western blots quantitatifs pour évaluer les niveaux d’expression de Reelin dans des couches spécifiques du CPF et examiner sa fragmentation protéolytique. Des approches de transcriptomique spatiale et d’hybridation in situ fluorescente multiplexée seront utilisées pour établir une taxonomie précise de l’identité spatiomoléculaire des neurones du CPF exprimant la Reelin et le CB1R. De plus, nous utiliserons des approches pharmacologiques et des outils génétiques, pour identifier les types de neurones spécifiques affectés par l’exposition aux cannabinoïdes synthétiques. Les effets de l’exposition aux CS sur les propriétés cellulaires et synaptiques du CPF seront évalués par électrophysiologie ex vivo et leurs effets comportementaux seront mesurés grâce à des tests classiques et des approches naturalistes utilisant des méthodes d’apprentissage profond.
Notre projet de recherche vise à découvrir les mécanismes complexes sous-jacents aux effets de l’initiation à la consommation de CS chez les adolescents sur le CPF et le comportement, contribuant ainsi à notre compréhension des risques associés à l’utilisation de cannabinoïdes synthétiques pendant l’adolescence. Les résultats de ce projet pourraient avoir des implications sur les stratégies de santé publique et les mesures d’interventions visant à réduire la consommation de ces substances chez les adolescents.