Endotyper la sclérodermie systémique avec une analyse intégrative multidimensionnelle : des données de santé aux mécanismes pathogéniques

Titre : Endotyper la sclérodermie systémique avec une analyse intégrative multidimensionnelle : des données de santé aux mécanismes pathogéniques (PathOmics-SSc)
Contexte : Les maladies auto-immunes systémiques sont responsables d’une morbi-mortalité importante et peuvent toucher des individus jeunes, causant un impact socio-professionnel significatif. La sclérodermie systémique (SSc) en est la plus sévère. Les mécanismes physiopathologiques sont mal connus mais impliquent probablement une atteinte microvasculaire, une inflammation / auto-immunité et une fibrose excessive au niveau de la peau et des différents organes viscéraux. Il n’existe pas de traitement curatif à ce jour, et les résultats des essais cliniques récents ont été décevants probablement en raison de l’hétérogénéité importante de la maladie qui explique une grande variété de présentations cliniques et atteintes d’organes.
Objectifs : Mettre en évidence des endotypes (groupes de patients similaires) de SSc en réalisant une analyse intégrative multidimensionnelle combinant des données de santé de sources variées avec des données omiques et d’imagerie. Valider ces endotypes (profils moléculaires, validation à l’aide d’une cohorte externe) puis les sélectionner pour explorer de façon ciblée les mécanismes physiopathologiques.
Méthodes : La cohorte clinico-biologique du FHU PRECISE (Service de Médecine interne du CHU de Lille) contient 500 patients sclérodermiques hautement phénotypés et pour lesquels les sérums sont disponibles dans une biobanque à 0, 1 et 2 ans. Cette cohorte est enrichie des données de soin issues de l’entrepôt de données de santé du CHU de Lille (INCLUDE), des profils protéomiques en cours de réalisation (plateforme MSAP du CNRS en collaboration avec unité INSERM INFINITE, analyse par plateforme Bilille) et des images d’immunofluorescence indirecte lors du dépistage des anticorps anti-nucléaires (Institut d’Immunologie du CHU de Lille). La cohorte et biobanque du CHU de Rennes sera utilisée comme cohorte de validation externe. Toutes les autorisations éthiques et réglementaires sont déjà disponibles, permettant un lancement immédiat du projet. Le projet consiste à réaliser des analyses non supervisées de type clustering sur la population de 500 patients en intégrant progressivement des données de santé de faible dimension (données cliniques et biologiques) et de haute dimension (profils protéomiques et images d’immunofluorescence indirecte des anticorps anti-nucléaires) afin de mettre en évidence des endotypes. Nous proposons une approche originale de validation des endotypes comprenant pertinence clinique et biologique, aspect visuel et stabilité temporelle puis profils de chimiokines et médiateurs inflammatoires et validation externe avant de les sélectionner pour explorer les mécanismes physiopathologiques en jeu (microscopie confocale, modèle cellulaire et transfert passif d’immunoglobulines sur modèles animaux).
Perspectives : PathOmics-SSc est un projet multidisciplinaire intégrant des équipes cliniques et de recherche de différentes expertises (immunologie, protéomique, statistique, intelligence artificielle), qui permettra de mieux caractériser la SSc en tant que pathologie hétérogène grâce au concept des endotypes. De plus, cette démarche permettra le développement de méthodologies innovantes d’intégration et d’analyse de données de santé complexes. Ces apports pourront être réutilisés et appliqués à de nombreuses autres pathologies humaines, contribuant à la dynamique de médecine personnalisée.