BABET – BAclofene pour soutenir la titration des benzodiazépines dans les troubles liés à l’utilisation des benzodiazépines

Problématique :

Les benzodiazépines et apparentés sont les traitements psychotropes les plus prescrits en France et en Europe, avec des situations d’usage chronique et d’addiction (trouble d’usage de benzodiazépines ou TUB) fréquentes et pourvoyeuses de nombreuses complications (chutes, surdoses, accidents, troubles du sommeil, etc..).

La stratégie de prise en charge d’un TUB repose sur une baisse très lente et parfois compliquée du traitement (sevrage encadré). Il n’existe pas à ce jour de traitement pharmacologique autorisé pour l’aide au sevrage des benzodiazépines. Le baclofène est un agoniste GABA-B, récepteur pharmacologique qui régule le GABA-A, cible des benzodiazépines. Les mécanismes pharmacologiques du baclofène sont donc en lien avec ceux des benzodiazépines. Un usage empirique hors-AMM a montré que le baclofène pouvait faciliter la décroissance des benzodiazépines en cas de TUB sévère, mais cet intérêt pharmacothérapeutique reste à démontrer dans une étude comparative exploratoire de phase IIb.

Hypothèse :

Un traitement de 12 semaines par baclofène à une dose maximale de 60 mg par jour réduira en moyenne 10 mg par jour la dose standardisée de benzodiazépines chez 74 patients avec TUB ayant eu au moins un échec de sevrage aux benzodiazépines.

Objectif principal :

Evaluer l’efficacité du baclofène, comparativement au placebo sur la réduction de doses de benzodiazépines chez des patients avec TUB.

Objectif(s) secondaire(s) :
– Evaluer la sécurité du baclofène comparativement au placebo, dans la réduction des doses de benzodiazépines de patients avec un trouble d’usage des benzodiazépines
– Evaluer l’efficacité du baclofène comparativement au placebo, sur l’augmentation de la fréquence de patient présentant un arrêt d’usage des benzodiazépines à la fin de l’essai
– Evaluer l’efficacité du baclofène, comparativement au placebo, sur la qualité du sommeil, l’anxiété, la qualité de vie, le craving et les symptômes de sevrage durant un sevrage aux benzodiazépines.

Méthodes :

BABET est un essai clinique de phase IIb randomisant trois bras (30mg baclofène, 60mg baclofène placebo) suivi d’une phase III (choix du meilleur bras traitement) de 12 semaines en double aveugle randomisé avec une stratification sur la dose quotidienne mg équivalent de diazépam en début d’étude ([50-100] et ]100-200]) contrôlé par un groupe placebo chez 74 sujets avec un trouble d’usage des benzodiazépines et apparentés ayant au moins un antécédent d’échec de sevrage aux benzodiazépines.

Rapport bénéfices / risques Bénéfices :
– Amélioration des symptômes de sevrage aux benzodiazépines (mesurée par l’échelle CIWA-B)
– Meilleure décroissance de dose de benzodiazépines (mesurée par la quantité de benzodiazépine par la B-TLFB, et par pilulier électronique)
– Augmentation de la fréquence d’arrêt d’usage des benzodiazépines.
– Faible fréquence d’évènements indésirables avec le baclofène orale, avec une majoration de cette fréquence au-delà de 60mg/j. La posologie maximale de l’étude sera à 30mg/j de baclofène orale.
– Aucun évènement indésirable grave, ni de différence significative de sortie d’essai à cause d’effets secondaires n’ont été retrouvés dans une méta-analyse de 12 essais randomisés évaluant le baclofène faible dose contre placebo dans la réduction de consommation d’alcool chez des adultes avec un trouble de l’usage à l’alcool.
– Possibilité de réaliser un essai de phase III en cas de succès.

Risques :
– Les effets indésirables liés à une prise orale de baclofène les plus fréquemment retrouvés sont la sédation, la somnolence et le vertige.
– Deux cas d’abus au baclofène ont été retrouvé, possiblement liés à un effet indésirable rare, l’hypomanie.
– Possibilité d’une plus grande dangerosité du baclofène comparativement aux benzodiazépines lors de tentative de suicide par intoxication médicamenteuse volontaire.

Au total, la balance bénéfice risque est en faveur de la réalisation d’un essai phase IIb de sevrage aux benzodiazépines à l’aide du baclofène.
Retombées attendues :
– Accompagnement plus efficace et mieux protocolisé de la prise en charge d’une addiction trop souvent négligée, alors que relativement fréquente
– Réalisation d’un essai de phase III de grande envergure en cas de résultats encourageants.